DOI: 10.5281/zenodo.22847678 · UDC: 616.62-008.87-06:616.61/.62-022.7-039.35

MICROBIOMUL URINAR ȘI INFECȚIILE DE TRACT URINAR RECURENTE

THE URINARY MICROBIOME AND RECURRENT URINARY TRACT INFECTIONS

Ludmila Lungu, 0009-0002-5006-3061Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”, Chișinău, Republica Moldova

Introducere

Infecțiile de tract urinar (ITU) sunt printre cele mai frecvente infecții bacteriene la adulți, cu peste 400 de milioane de cazuri înregistrate anual în întreaga lume [1]. Un număr considerabil de infecții ale tractului urinar recidivează. Termenul de infecții urinare recurente se referă la apariția a două sau mai multe episoade în șase luni ori a minimum trei episoade pe parcursul unui an [2]. Datele recente indică faptul că aproximativ 14,5% dintre femeile diagnosticate cu cistită necomplicată dezvoltă episoade recurente, riscul fiind mai mare la femeile tinere, la cele vârstnice și la persoanele imunocompromise [2]. Indiferent de etiologie, infecțiile urinare rămân o problemă frecvent întâlnită în practica clinică ginecologică și de medicină de familie, cu impact considerabil asupra calității vieții pacientelor și asupra costurilor sistemelor de sănătate [3].

Mult timp, tractul urinar a fost considerat un mediu steril în condiții fiziologice. Totuși, dezvoltarea tehnicilor moderne de secvențiere și analiză moleculară a microorganismelor a demonstrat existența unei microbiote urinare, care contribuie la menținerea homeostaziei locale și poate influența sensibilitatea la infecții ale tractului urinar [4, 5]. De asemenea, studiile recente evidențiază existența unei interacțiuni complexe între microbiota urinară, vaginală și intestinală, modificările survenite la nivelul uneia dintre aceste nișe ecologice putând afecta riscul de apariție și recurență a infecțiilor urinare [6, 7].

Progresele realizate în perioada 2020–2025 au extins semnificativ cunoștințele privind implicarea microbiotei în infecțiile urinare recurente. Au fost descriși noi biomarkeri urinari cu valoare diagnostică și au fost raportate primele rezultate clinice privind intervențiile de modulare a microbiomului pentru prevenirea recurențelor [8, 9].

Material și metode

A fost realizată o căutare sistematică în bazele de date PubMed și Scopus, utilizând combinații ale termenilor „urinary microbiome”, „urobiome”, „recurrent UTI”, „gut-bladder axis” și „fecal microbiota transplantation”. Au fost urmărite publicațiile apărute între 1 ianuarie 2020 și 31 decembrie 2025; ultima căutare în cele două baze de date a fost efectuată la 30 mai 2026 pentru verificarea completitudinii identificării publicațiilor eligibile din intervalul prestabilit. Raportarea metodologică a fost ghidată de recomandările PRISMA 2020. Protocolul revizuirii nu a fost înregistrat prospectiv în PROSPERO, aspect considerat o limitare metodologică. Strategia de căutare a utilizat operatorii booleeni AND/OR și a fost adaptată sintaxei fiecărei baze de date; strategia PubMed este prezentată în Anexa 1, iar în Scopus au fost utilizate blocuri tematice echivalente, adaptate câmpurilor de indexare ale acestei baze de date.

Au fost selectate surse relevante pentru obiectivele revizuirii, incluzând studii primare observaționale sau intervenționale, studii metodologice privind caracterizarea microbiomului, precum și revizuiri și meta-analize utilizate pentru contextualizarea rezultatelor. Au fost incluse publicații în limba engleză sau română, cu text integral disponibil. Au fost excluse modelele exclusiv animale, rapoartele de caz izolate și publicațiile fără relevanță directă pentru microbiomul urinar, axa intestin–vezică/vagin–vezică, biomarkerii asociați ITUr sau intervențiile de modulare a microbiomului. Pentru evitarea dublei contabilizări a dovezilor, rezultatele cantitative au fost extrase și interpretate prioritar din studiile primare; revizuirile, meta-analizele, comentariile și protocoalele au avut rol de contextualizare, fundamentare mecanistică sau identificare a direcțiilor de cercetare și nu au fost agregate cantitativ împreună cu studiile primare.

Căutarea inițială a generat 421 de înregistrări. După eliminarea a 63 de duplicate, 358 de înregistrări au fost examinate pe baza titlului și rezumatului; 282 au fost excluse în această etapă. Au fost evaluate în text integral 76 de articole, dintre care 41 au fost excluse pe baza criteriilor de eligibilitate (design/populație neeligibilă, eșantion <20 de participanți, lipsa unui grup de control adecvat sau alte criterii de excludere). În final, 35 de surse au fost incluse în sinteza calitativă. Procesul de selecție este prezentat în Figura 1. Selecția titlurilor și rezumatelor, urmată de evaluarea textului integral, a fost realizată de un singur evaluator (autoarea), fără verificare independentă de către un al doilea evaluator; această abordare poate crește riscul de eroare sau de selecție subiectivă și este recunoscută drept limitare a revizuirii. Riscul de bias a fost evaluat pentru studiile observaționale comparative pentru care scala Newcastle–Ottawa (NOS) a fost aplicabilă; pentru celelalte tipuri de publicații, neaplicabilitatea NOS este indicată explicit în Anexa 2. Caracteristicile celor 35 de surse incluse (autor, an, design, populație/eșantion și rezultat-cheie) sunt sintetizate în Tabelul 1. Fiind o analiză a literaturii publicate, lucrarea nu a implicat recrutarea de participanți, experimente pe animale sau colectarea directă de date individuale de către autoare și, prin urmare, nu a necesitat avizarea unui comitet de etică/IRB.

Rezultate

Conceptul tradițional conform căruia tractul urinar este steril a fost reevaluat în urma progreselor metodologice din ultimele decenii. Un moment important în această schimbare de paradigmă l-a reprezentat introducerea tehnicii de urocultură cantitativă îmbunătățită (Enhanced Quantitative Urine Culture, EQUC), care a demonstrat prezența unei microbiote urinare și stabilitatea relativă a acesteia în timp [4]. Cercetările ulterioare au confirmat existența unui urobiom complex, dominat de genuri bacteriene precum Lactobacillus, Gardnerella, Prevotella, Corynebacterium și Streptococcus, a cărui compoziție este influențată de factori precum vârsta, statusul hormonal și antecedentele de infecții urinare [5,10]. De asemenea, dezvoltarea tehnologiilor de secvențiere și a instrumentelor bioinformatice a permis caracterizarea microbiotei urinare cu o rezoluție taxonomică superioară. Astfel, Siddiqui et al. [11], printr-o reanaliză bioinformatică a unui set de date provenit dintr-o cohortă de femei cu incontinență urinară (nespecifică ITUr), au demonstrat că metodele moderne de analiză permit identificarea microorganismelor la nivel de specie, nu doar de gen — un progres metodologic aplicabil, prin extensie, caracterizării urobiomului în alte afecțiuni ale tractului urinar. Un studiu transversal la 64 de femei postmenopauză cu și fără infecții urinare recurente a evaluat microbiomul urinar prin urocultură cantitativă extinsă (EQUC) și secvențiere 16S ARNr. Studiul a arătat că abundența Lactobacillus nu a diferențiat semnificativ femeile cu ITUr de controale, în timp ce unii taxoni anaerobi, în special din ordinul Bacteroidales și familia Prevotellaceae, au fost asociați cu fenotipul ITUr [12]. Cercetări mai recente au extins aceste observații, subliniind relevanța clinică a microbiomului urinar și pentru managementul infecțiilor la pacienți cu vezică neurogenă și alte afecțiuni urologice complexe [13].

Diversitatea alfa și beta a urobiomului în infecțiile tractului urinar recurente

Unul dintre studiile clinice de referință în acest domeniu, realizat de Huang et al. [14], a comparat compoziția urobiomului la 90 de femei cu ITUr și 62 de femei asimptomatice, utilizând secvențierea regiunilor V3–V4 ale genei 16S ARNr pe platforma Illumina MiSeq. Rezultatele au evidențiat o reducere semnificativă a diversității alfa în grupul pacientelor cu ITUr, atât conform indicelui Chao1, cât și numărului de specii observate (Observed Species) (p = 0,015, respectiv p = 0,028). De asemenea, analiza diversității beta a demonstrat diferențe semnificative între structura comunităților microbiene din cele două grupuri (ANOSIM, R = 0,209; p = 0,001). Analiza LEfSe a identificat genurile Ralstonia, Prevotella, Dialister și Corynebacterium ca fiind semnificativ mai abundente la pacientele cu ITUr, sugerând o posibilă implicare a acestora în patogeneza și recurența infecțiilor urinare.

Rezultate similare au fost raportate de Hugenholtz et al. [15], într-un studiu transversal pe 86 de femei (18 premenopauză control, 18 premenopauză cu ITUr, 30 postmenopauză control și 20 postmenopauză cu ITUr, unele dintre acestea beneficiare de transplant renal). Autorii au evidențiat modificări importante ale compoziției urobiomului asociate menopauzei, caracterizate prin diminuarea semnificativă a abundenței speciilor din genul Lactobacillus și creșterea prevalenței bacteriilor gram-negative cu potențial uropatogen. Aceste modificări pot contribui la creșterea sensibilității la infecții urinare recurente în această categorie de paciente.

Rolul protector al Lactobacillus și mecanismele de inhibiție a uropatogenilor

Speciile Lactobacillus, în special L. crispatus, L. iners și L. gasseri, sunt considerate componente esențiale ale unui urobiom sănătos, contribuind la menținerea echilibrului microbiologic al tractului urinar. Studiile in vitro au demonstrat că lactobacilii exercită un efect inhibitor direct asupra unor uropatogeni frecvent implicați în infecțiile urinare, precum Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Enterococcus faecalis, prin producerea de acid lactic, peroxid de hidrogen și diverse bacteriocine [16]. Aceste mecanisme acționează complementar, limitând colonizarea și proliferarea microorganismelor patogene. Rolul protector al lactobacililor este influențat de statusul hormonal al gazdei. La femeile aflate în postmenopauză, scăderea nivelului de estrogen determină reducerea progresivă a abundenței speciilor de Lactobacillus atât la nivel vaginal, cât și urinar, favorizând dezechilibrul microbiotei și creșterea sensibilității la ITUr. Acest fenomen poate explica, cel puțin parțial, prevalența crescută a ITUr, care poate atinge până la 50% în această categorie de paciente [15]. Interesul pentru strategiile de restaurare a microbiotei protectoare este în continuă creștere. În acest context, Perez et al. [17] au demonstrat că tulpina L. gasseri CECT 30648 poate coloniza eficient mediul vaginal după administrare orală, sugerând că modularea microbiomului prin intervenții sistemice reprezintă o abordare promițătoare pentru restabilirea echilibrului microbiologic și prevenirea recurenței infecțiilor urinare.

Escherichia coli uropatogenă — principalul agent etiologic și mecanismele recurenței infecțiilor urinare

Conform datelor epidemiologice disponibile, Escherichia coli uropatogenă (ECUP) este responsabilă de peste 80% dintre infecțiile tractului urinar necomplicate [1]. Capacitatea sa de a provoca infecții recurente este determinată de un ansamblu complex de factori de virulență care facilitează colonizarea, persistența și evaziunea mecanismelor de apărare ale gazdei. După pătrunderea în vezica urinară, ECUP aderă la suprafața uroteliului și invadează celulele epiteliale, unde formează comunități bacteriene intracelulare. Aceste structuri reprezintă nișe protejate împotriva răspunsului imun și a acțiunii antibioticelor, constituind un important rezervor bacterian implicat în apariția episoadelor recurente de infecție urinară [18]. La nivelul gazdei, ECUP determină și perturbarea răspunsului imun înnăscut, cu lezare directă a uroteliului, mecanisme care contribuie suplimentar la persistența bacteriană intracelulară și la recurența infecției [19]. Datele obținute prin metode moderne de secvențiere și analiză metagenomică au evidențiat, de asemenea, diferențe funcționale între microbiota pacientelor cu și fără ITUr. Astfel, Jiang et al. [20] au raportat o abundență crescută a genelor asociate factorilor de virulență bacteriană, inclusiv a celor care codifică adezine, toxine și sisteme de captare a fierului, în probele urinare ale pacientelor cu infecții recurente. Aceste constatări sugerează că modificările funcționale ale microbiomului urinar pot contribui la persistența și recurența infecției. Opțiunile terapeutice actuale pentru infecțiile cu ECUP rămân, în mare parte, limitate la antibioterapie, deși sunt investigate tot mai activ strategii alternative de tratament [21]. În acest context, profilarea metagenomică a urinei se conturează ca o metodă promițătoare de diagnostic neinvaziv, capabilă să ofere informații atât despre compoziția microbiotei, cât și despre potențialul patogen al comunităților microbiene implicate în infecțiile tractului urinar recurente.

Axa intestin–vezică urinară în infecțiile urinare recurente

Un aspect esențial în înțelegerea patogenezei ITUr îl reprezintă axa intestin–vezică urinară, având în vedere că Escherichia coli uropatogenă își are originea, în majoritatea cazurilor, în microbiota intestinală. Colonizarea tractului gastrointestinal constituie un rezervor persistent, de la nivelul căruia bacteria poate migra ulterior pe cale ascendentă către tractul urinar. În acest context, Worby et al. [6], într-un articol de tip comentariu (viewpoint), au discutat dovezi provenite din studii longitudinale ale altor grupuri de cercetare, care au evidențiat că femeile cu ITUr prezintă un număr redus de bacterii intestinale producătoare de butirat, în special Faecalibacterium prausnitzii și Eubacterium hallii, comparativ cu persoanele sănătoase. Butiratul, un acid gras cu lanț scurt produs de microbiota intestinală, are un rol important în menținerea integrității barierei intestinale și în modularea răspunsului imun local, inclusiv prin reglarea funcției limfocitelor T reglatorii și a producției de citokine [22]. Reducerea producției de butirat poate favoriza dezechilibre ale ecosistemului intestinal și poate crea condiții favorabile pentru persistența și proliferarea ECUP. Rezultate complementare au fost raportate de Choi et al. [23], într-un studiu multicentric realizat pe 125 de pacienți, care a arătat că E. coli își reface rapid populația intestinală la 7–14 zile după tratamentul cu antimicrobiene. Această capacitate de recolonizare poate explica, cel puțin parțial, frecvența ridicată a recurențelor infecțioase. În acest context, studiul UTIr [9] propune o abordare integrativă a axei intestin–vagin–vezică, prin analiza simultană a microbiomului intestinal, vaginal și urinar la femeile aflate în postmenopauză. Această perspectivă oferă o înțelegere mai completă a interacțiunilor microbiene implicate în sensibilitatea la infecții urinare recurente și deschide noi direcții pentru cercetarea și prevenirea acestora.

Microbiomul vaginal și interacțiunea sa cu urobiomul

Interacțiunea dintre microbiomul vaginal și cel urinar este bine documentată și are o relevanță clinică majoră în contextul ITUr. Un dezechilibru al florei vaginale, caracterizat în special prin reducerea speciilor de Lactobacillus, este asociat cu o creștere semnificativă a riscului de ITU. Astfel, femeile cu disbioză vaginală prezintă o sensibilitate de aproximativ 2 până la 13 ori mai mare de a dezvolta ITUr comparativ cu cele care au o floră vaginală eubiotică [24]. Dovezi suplimentare susțin ipoteza transmiterii bacteriene între aceste două ecosisteme. Studiile genetice au arătat că tulpinile de Escherichia coli izolate concomitent din vagin și din urină prezintă o similaritate genomică foarte ridicată, de aproximativ 99,72%, sugerând o origine comună și o posibilă migrare a bacteriilor din mediul vaginal către tractul urinar [25]. Studii comparative recente au caracterizat, de altfel, similitudinile și diferențele dintre microbiomul urinar, vaginal și perineal, confirmând gradul important de suprapunere ecologică dintre aceste nișe la femei [26]. În acest sens, vaginul este considerat un rezervor important pentru uropatogeni, contribuind la colonizarea ascendentă a vezicii urinare. Aceste observații sunt susținute și de datele publicate de Hugenholtz et al. [15], care au evidențiat o convergență a compoziției microbiotei vaginale și urinare, în special la femeile aflate în postmenopauză, unde scăderea estrogenilor influențează negativ ambele ecosisteme microbiene. În prezent, studiul Barski et al. [27] investighează pe o perioadă de 12 luni efectele administrării de probiotice orale în combinație cu estriol vaginal asupra restaurării microbiomului urogenital la femeile aflate în perioada de tranziție spre menopauză, cu ITUr. Această abordare integrativă ar putea oferi noi perspective terapeutice pentru prevenirea recurențelor infecțiilor urinare.

Markeri inflamatori și metabolici urinari

Ebrahimzadeh et al. [28] au demonstrat că femeile aflate în postmenopauză cu infecții urinare recurente simptomatice prezintă un profil diferit de proteine inflamatorii urinare comparativ cu femeile sănătoase. Aceste diferențe sugerează existența unor semnături biologice specifice, care ar putea fi utilizate în viitor pentru îmbunătățirea acurateței diagnosticului neinvaziv al ITUr. Extinzând această abordare, Neugent et al. [8] au analizat concomitent compoziția microbiomului urinar și profilul metabolomic al urinei la un grup de 75 de femei aflate în postmenopauză. Rezultatele au evidențiat asocieri între anumiți metaboliți, precum metionin-sulfoxidul (Met-SO) și trimetilamin-N-oxidul (TMAO), și structura microbiomului urinar, sugerând o interdependență între statutul metabolic al gazdei și compoziția comunităților bacteriene urinare. În același studiu, un panel de lipide urinare a permis diferențierea episoadelor active de ITUr de stările fără infecție cu o acuratețe foarte ridicată (AUC = 0,987), ceea ce indică un potențial important pentru dezvoltarea unor teste diagnostice neinvazive bazate pe biomarkeri urinari. De asemenea, nivelurile de acizi deoxicolici urinari s-au dovedit utile în estimarea timpului până la următoarea recurență, sugerând un rol prognostic. Totodată, același grup de cercetare a arătat anterior [29] că glicozaminoglicanii urinari, componente ale stratului protector al uroteliului, sunt asociați cu compoziția urobiomului și cu sensibilitatea la ITUr, având un rol potențial în facilitarea aderenței bacteriene la nivelul vezicii urinare.

Transplantul de microbiotă fecală în ITUr

O abordare terapeutică aflată în plină dezvoltare în ultimii ani este transplantul de microbiotă fecală (TMF), o procedură prin care microbiota intestinală provenită de la un donator sănătos este transferată unui pacient cu disbioză, cu scopul de a restabili echilibrul ecosistemului intestinal. În contextul ITUr, această strategie a atras interesul cercetătorilor, în special în cazurile care nu răspund la profilaxia cu antimicrobiene. Rezultatele preliminare sunt promițătoare, însă trebuie interpretate cu prudență, fiind derivate deocamdată din studii mici, eterogene ca design și metodologie, cu urmărire pe termen scurt și, în majoritate, fără grup de control. Rico-Caballero et al. [30], într-un studiu de tip proof-of-concept, fără grup de control, efectuat pe doar 22 de femei aflate în postmenopauză cu ITUr, au raportat o reducere de 68,1% a episoadelor infecțioase în primele 6 luni după administrarea unui singur TMF pe cale orală, asociată cu o diminuare a încărcăturii de ECUP rezistente la antibiotice — rezultat ce necesită confirmare pe eșantioane mai mari, cu grup de control. Rezultate și mai marcante, provenite dintr-un studiu de amploare și design similar de limitate, au fost descrise de Jeong et al. [31], unde frecvența infecțiilor a scăzut cu până la 93% după procedură. O analiză sistematică recentă a literaturii până în mai 2025 [32] a confirmat o tendință generală favorabilă, evidențiind faptul că TMF poate reduce recurențele infecțiilor urinare, scădea încărcătura bacteriană rezistentă la antibiotice și crește diversitatea microbiomului intestinal; aceiași autori subliniază însă nivelul redus al dovezilor și eterogenitatea metodologică marcată a studiilor disponibile. Dat fiind numărul mic de participanți, absența grupurilor de control adecvate în majoritatea studiilor și eterogenitatea protocoalelor de administrare, aceste rezultate trebuie considerate în acest stadiu drept ipoteze generatoare de cercetare, și nu dovezi suficiente pentru recomandarea TMF în practica clinică curentă. Siguranța pe termen lung și posibilele riscuri biologice asociate acestei intervenții nu sunt încă pe deplin clarificate. Prin urmare, înainte ca TMF să fie integrat în practica clinică standard, sunt necesare studii suplimentare, randomizate și controlate, cu eșantioane mai mari, protocoale standardizate și urmărire pe termen lung, care să ofere dovezi robuste privind eficacitatea și siguranța sa.

Discuții

Rolul rezistenței la antimicrobiene în contextul urobiomului

Un aspect important în interpretarea relației dintre urobiom și ITUr este impactul biologic al utilizării repetate a antibioticelor. Administrarea prelungită sau frecventă de antibiotice nu doar tratează episodul infecțios, ci poate produce perturbări ale microbiotei urinare și intestinale, favorizând selecția bacteriilor rezistente și accentuând disbioza microbiană [33]. În acest context, Choi et al. [23] au raportat o încărcătură crescută de gene de rezistență la antibiotice în microbiota intestinală a pacientelor cu ITUr. Aceste observații susțin ipoteza că expunerea repetată la antimicrobiene poate induce modificări persistente ale structurii și funcționalității microbiomului. Principiile de stewardship antimicrobian, sintetizate prin modelul celor „cinci D” (diagnostic corect, medicament adecvat, doză corectă, durată corectă și de-escaladare atunci când este indicată), sunt relevante pentru limitarea presiunii selective [34]. O meta-analiză a confirmat eficacitatea profilaxiei antibiotice continue în reducerea recurențelor, însă beneficiul trebuie evaluat în raport cu riscul selecției rezistenței [35]. În ansamblu, dovezile analizate susțin dezvoltarea și evaluarea riguroasă a strategiilor complementare antibioterapiei, capabile să protejeze sau să restaureze echilibrul microbiotei.

Limitări

Principalele limitări sunt absența înregistrării prospective a protocolului, realizarea selecției de către un singur evaluator, eterogenitatea designurilor și a populațiilor analizate, precum și includerea unor publicații secundare și protocoale exclusiv pentru contextualizarea dovezilor. În plus, pentru unele categorii de publicații nu a fost posibilă aplicarea unui instrument unic de evaluare a riscului de bias. Aceste aspecte limitează comparabilitatea directă a rezultatelor și impun interpretarea prudentă a concluziilor.

Concluzii

• Datele analizate în această lucrare indică faptul că microbiomul urinar are un rol activ în patogeneza ITUr, depășind statutul de simplu observator pasiv al procesului infecțios. Reducerea diversității microbiene, scăderea abundenței bacteriilor protectoare din genul Lactobacillus și un microbiom intestinal sărac în bacterii producătoare de butirat reprezintă factori asociați cu un risc crescut de recurență. Interacțiunile complexe dintre microbiomul intestinal, vaginal și urinar contribuie la o înțelegere mai profundă a mecanismelor de apariție a bolii și deschid noi perspective terapeutice.

• Studiile publicate în perioada 2020–2025 susțin ideea că modularea microbiomului ar putea reprezenta, în perspectivă, o direcție terapeutică complementară antibioterapiei de lungă durată, deși — în special în cazul transplantului de microbiotă fecală — dovezile actuale provin din studii mici și eterogene și nu permit încă recomandări terapeutice ferme. În plus, o serie de biomarkeri urinari prezintă potențial pentru detectarea precoce a recurențelor și monitorizarea neinvazivă a pacientelor.

• Cu toate acestea, dovezile disponibile rămân încă limitate, iar intervențiile bazate pe modularea microbiomului, inclusiv transplantul de microbiotă fecală și administrarea de probiotice, necesită validare suplimentară prin studii clinice randomizate, de amploare. În pofida acestor limite, direcția de cercetare este una promițătoare, cu potențial de a reduce utilizarea antibioticelor, de a diminua rezistența antimicrobiană și de a îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacientelor cu ITUr.